La Química del Genoma

Actualmente sabemos que el control de la expresión génica no solo se debe al genoma en sí, también participa toda una serie de huellas que son depositadas en el genoma y que se conocen como marcas epigenéticas. La epigenética (más información aquí) es una disciplina que cada vez adquiere mayor relevancia y que se encarga del estudio de todas estas marcas. Pero ¿Qué son y cómo actúan estas huellas? Son modificaciones químicas realizadas sobre el genoma, no cambian la secuencia de este pero sí modifican su empaquetamiento, regulación y además son susceptibles de ser heredadas. Dos de estas marcas se establecen metilando el DNA y modificando las histonas (proteínas que empaquetan el DNA).

Estructura de la cromatina

La metilación del DNA consiste en la incorporación de un grupo metilo (-CH3) en la posición 5 de la citosina del dinucleótido CpG (abundantes en los promotores génicos). Esta modificación actúa silenciando la expresión génica ya que los grupos metilo impiden que los factores de transcripción se unan a sus secuencias diana (los promotores), evitando la expresión del gen . Hay dos tipos de metilación, la de mantenimiento, y la de novo.

Metilación del carbono 5 de la citosina por DNMT1

La primera es la encargada de mantener el estado diferenciado de las células de un tejido. Está llevada a cabo por la enzima DNMT1 y es responsable de la adición de los grupos metilo a las nuevas cadenas sintetizadas tras la replicación. Los sitios metilados en el DNA parental sirven como molde para la metilación correcta de la nueva hebra, manteniéndose así el patrón de metilación y por tanto la expresión de los mismos genes. En cuanto a la metilación de novo produce la diferenciación celular y corre a cargo de las enzimas DNMT3a y DNMT3b. Los grupos metilo se adicionan en posiciones nuevas en ambas cadenas creando un nuevo patrón de metilación.

Por otro lado, las histonas tienen una cola N-terminal que se proyecta hacia afuera del nucleosoma. Esta cola puede ser modificada covalentemente por enzimas que catalizan la adición o eliminación de grupos químicos específicos (actilo, fosfato o metilo). Se dice que existe un código de histonas ya que codifican información que afecta a la expresión génica.

De los tres tipos de modificaciones la acetilación es quizá la más conocida. Consiste en la adición de un grupo acetilo (-COCH3) a las lisinas (aminoácido ácido) de la cola de las histonas. Esto neutraliza las cargas e impide que los nucleosomas se aproximen, es decir, la cromatina se descondensa localmente permitiendo a los factores de transcripción acceder a sus secuencias de reconocimiento y disparar la expresión génica. Por el contrario, la desacetilación genera el efecto opuesto, condensa la cromatina impidiendo la expresión de los genes.

Finalmente se sabe que la fosforilación o metilación de ciertos aminoácidos de ciertas histonas provoca la condensación de la cromatina y por tanto reprimen la expresión génica. Sin embargo la metilación de residuos arginina en algunas histonas está asociado a activación transcripcional.

Código de las histonas

Fuentes: Jaenisch R et al. (Nat Genet, 2003)Zaidi SK et al. (J Bio Chem, 2011).

Esta entrada participa en la VI edición del Carnaval de Química que acoge @_Argi_ en su blog Divagaciones de una investigadora en apuros

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9 respuestas a La Química del Genoma

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  2. Manu dijo:

    Aquí vuelvo a la carga con mis dudas 😀

    Comentas que la modificación de las histonas por acetilación afecta a la condensación/descondensación de la cromatina, y que esto favorece la expresión génica. Mi duda es la siguiente: Si esto afecta a la cromatina, y la condensación es necesaria para la mitosis/meiosis, ¿La acetilación, y quizás la metilación, alteran la mitosis? si no es así, ¿A que es debido?

    Y luego una curiosidad tonta: la cromatina parece como un plato de espaguetis, todo desordenado. ¿Hay algún mecanismo que condense la cromatina conforme a determinado orden? es decir, ¿como hace la cromatina para no enredarse? quizás sea una tontería, pero siempre me lo he preguntado..

    Un saludo y gracias.

    Manu

    • BioYupi dijo:

      Hola de nuevo Manu! siento tardar en contestarte pero estoy saturada de trabajo!

      Que yo sepa la mitosis y meiosis no se ve alterada por las marcas epigenéticas, es más si se viese alterada en una célula esta no podría perdurar y el carácter desaparecería con ella. La condensación que sufre la cromatina para formar los cromosomas es mucho más compleja y más compacta que la condensación producida por acetilación o metilación. En este proceso participan algunas proteínas tan famosas como las topoisomerasas y las condensinas. Aquí tienes un review en inglés sobre la formación de los cromosomas, además en wikipedia hay una entrada bastante amplia (si no puedes acceder al review dímelo y te lo mando por correo).

      Por otro lado, hasta hace poco se pensaba que cuando se producía la fusión de gametos todo el DNA perdía sus marcas epigenéticas para empezar de cero. Sin embargo el estudio de la impronta genómica demuestra que las marcas no se eliminan completamente en el zigoto.

      En cuanto a la cromatina te enlazo aquí una imagen obtenida al microscopio electrónico en la que puedes observar los dos tipos de cromatina: eucromatina (descondensada) y heterocromatina (condensada). La eucromatina se corresponde con regiones transcripcionalmente activas, mientras que la heterocromatina es transcripcionalmente inactiva.

      La cromatina no se enreda porque se organiza alrededor de las proteínas histonas (las que se acetilan). El dibujo de esta entrada es un buen esquema: la doble hélice de DNA se envuelve alrededor de 8 histonas (en gris), a este conjunto se le denomina nucleosoma y es la unidad básica de la cromatina. Se forma algo así como un rosario en el que las bolitas son las 8 histonas (octámero de histonas) y el hilo es el DNA que en lugar de atravesar la bolita la envuelve (foto aquí). Entre bolita y bolita (nucleosoma y nucleosoma) hay un trozo de hilo/DNA (llamado espaciador) que favorece la flexibilidad del collar. El collar se va plegando sobre sí mismo (ayudado por proteínas y por fuerzas electromagnéticas) de manera que se forma una fibra más garnde llamada solenoide (en amarillo).

      En el caso de la eucromatina (descondensada) esto se queda así, la heterocromatina (condensada) el grado de empaquetamiento llega un poco más allá pues intervienen las marcas epigenéticas “silenciadoras” es decir las que cierran/compactan la fibra.

      Espero haberte contestado a todo!!! si te interesa algún aspecto en concreto dímelo e intentaré hacer una entrada! Saludos ^_^!

      • Manu dijo:

        Muchas gracias por las detalladas explicaciones y todos los enlaces 😉

        Ya puestos a pedir, te pediría un post (o mejor una serie de post) con las técnicas biotecnológicas que se usan en genómica, como la electrofóresis y cosas por el estilo…

        Un saludo,

        Manu

      • BioYupi dijo:

        OK me lo apunto!!!

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